А Н К Е Т А

Ще внесе ли Здравната карта по-голям ред в системата?

 Да, защото най-сетне ще има ясни правила.
 Не, ще пострадат малките лечебни заведения.
 Трудно ми е да прогнозирам.






BGtop

Истински пробив представлява така наречената таргетна терапия

17.01.2017 / 11:58 - Здравен навигатор
 
 Facebook

Коментира проф. Маргарита Генова, председател на Българското медицинско сдружение по хематология.

 

Истински пробив представлява така наречената таргетна терапияПроф. Генова, кажете какви са съвременните концепции в лечението на онкохематологичните заболявания и къде точно се позиционира таргетната терапия?

Oнкохематологичните заболявания включват широк спектър от хетерогенни по своя клетъчен произход, клинична изява и тежест на симптоматиката, различна прогноза по отношение на преживяемостта и възможности за терапевтично повлияване – остри и хронични миелопролиферативни заболявания, лимфоми, плазмоклетъчни неоплазии. Успехите в лечението се свързват с разработването на редица лекарствени класове, много от които с адитивни или синергични механизми на действие, което позволява тяхното използване в комбинирани схеми, а заедно с подобрените трансфузионни практики, особено с възможностите за прилагане на определени кръвни компоненти, по-ефективното лечение на инфекциозните усложнения и развитието на други нови технологични достижения доведоха до значимо по-високи нива на постигнати ремисии, дългата им продължителност, дори постигане на резултати, съответстващи на излекуване.

Трансплантацията на хемопоетични стволови клетки стана широко разпространен в рутинната практика подход, водещ до излекуване на фатални заболявания като остри левкемии и други високо-рискови заболявания. Технологията също търпи развитие и става по-достъпна, което води до увеличаване броя на излекуваните пациенти, както и до разширяване на възрастовите граници на пациентите, за които тя е приложима.

Истински пробив представлява така наречената таргетна терапия – лечение, насочено към специфични клетъчни структури или процеси, които са отговорни за туморогенезата, приложени самостоятелно или в комбинации с други медикаменти на базата на различни механизми на действие. Появата на първата таргетна терапия в онкохематологията в зората на 20-ти век промени трайно бъдещето на пациентите със злокачествени заболявания и прехвърли границите на други хематологични заболявания или извън пределите на хематологията. Левкемията и ракът не са вече онези задължително фатални заболявания, много пациенти живеят активно и водят пълноценен и продуктивен живот дълго след първоначалната диагноза.

Истински пробив представлява така наречената таргетна терапия

Доколко таргетната терапия и персонализираният подход намират все по-голямо значение в областта на онкохематологията?

Същността на таргетната терапия е в това да атакува само или предимно малигнените клетки като оказва минимално въздействие върху нормалните, здрави клетки на пациента. Целта е при намаляване на свързаните с лечението странични ефекти да се подобрят терапевтичните резултати. Таргетното лечение се осъществява с медикаменти, които блокират растежа и разпространението на злокачествения процес като се повлияват специфични структури („таргети”) на малигнените клетки, ангажирани в растежа, прогресията и разпространението на заболяването. Както в много други случаи, хематологията е пионер в таргетната терапия. И досега не са надминати терапевтичните резултати, постигнати чрез прилагането на прицелна терапия, която блокира ключов за развитието на една от формите на миелоидна левкемия ензим, който е продукт на специфична за заболяването генетична аберация и притежава висока тирозин киназна активност. В резултат, пациентите с това фатално преди години заболяване могат да се върнат към нормален живот. Успоредно с лавинообразното нарастване на познанията върху механизмите за развитие на онкохематологичните заболявания и отговорните за това сигнални пътища и молекули, нараства и броят на разработени и проучвани инхибитори, които навлизат в лечението на редица миелопролиферативни заболявания, остри левкемии и лимфоидни неоплазии – инхибитори на различни тирозин кинази (напр. BCR-ABL, FLT3, MEK, MAPK, EGFR, c-kit, CSF-1R, LYN, HCK, TIE2, KDR и др.), други кинази (Iнапр.PI3K, mTOR), компоненти на В-клетъчната сигнализация (напр. BTK-инхибитори, Syk-инхибитори), протеазомни и HDAC инхибитори.

Широко поле на възможности представляват и моноклоналните антитела, които се свързват с основни за функционирането на малигнените клетки клетъчни структури, в резултат на което се активират имунологични механизми за тяхното унищожаване – чрез директна цитотоксичност, антитяло-зависима клетъчно-медиирана цитотоксичност, комплемент-зависима цитотоксичност. Списъкът на терапевтично насочените антитела непрекъснато расте (напр. анти-CD20, CD19, CD22, CD30, CD38, CD43, CD33, CD52, CD123).

Успоредно с това се търсят и начини за модифициране на действието им за повишаване на терапевтичната ефективност. Антителата конюгирани с хемотоксин, имунотоксин, бактериален токсин или радиоизотопен лиганд доставят токсичния елемент директно до таргетните тъкани, като намаляват токсичността върху останалите клетки, които не притежават такива рецептори. Особено подходящи в това отношение са рецепторите, които се интернализират след свързване с антитялото. Разработват се антитела, които притежават специфичност едновременно към антиген на малигнените клетки и към антиген на Т-клетките, така наречените нов клас BiTE® антитела. При едновременното свързване на биспецифичното антитяло с малигнената клетка и Т-клетката, CD3+ Т-клетка се активира и иднуцира перфорин-медиирана смърт на таргетните туморни клетки.

Неслучайно таргетните терапии са във фокуса на разработването на лекарствени агенти. Информацията за нарушенията в определени гени и молекули на отделният пациент става основа не само за диагностициране на заболяването му, но и за персонално насочено лечение. Затова се говори за „персонализирана” медицина, както и за „прецизирана” медицина, в основата на която стои разпознаването на определени профили на заболявания, които могат да се атакуват по по-добър индивидуален начин.

Как съвременните лекарствени терапии повлияват хода на заболяванията в областта на онкохематологията?

Промяната в онкохематологията е съществена – от безнадеждни, фатални в голямата си част, онкохематологичните заболявания се превръщат в контролируеми състояния, които позволяват на много от пациентите да се върнат към живота си, сред близките си, към работата и заниманията, които обичат. Значимо се е повишила не само честотата на постигане на терапевтичен отговор и ремисии, но и качеството на живот с по-малко усложнения от заболяването и лечението, по-дълги ремисии и периоди без необходимост от активно лечение. А всичко това позволява значимо удължаване на общата преживяемост, която при отделни заболявания вече се изравнява с тази на общата популация, съобразена по пол и възраст.

До каква степен българските пациенти имат достъп до съвременните лекарствени терапии; респективно – имат ли възможност българските лекари да прилагат най-иновативните методи на лечение?

Не малка част от съвременните медикаменти за лечение на злокачествени хематологични заболявания са елемент от терапевтичната практика в страната. Внимателното им инкорпориране съобразно медицинските показания и прецизния избор на пациенти, при които се очаква приложението им да има наистина значимо предимство спрямо рутинно използваните подходи е отговорна задача на клиничните хематолози.

Авторитетът на българските специалисти позволява участие в редица клинични проучвания на нови медикаменти и схеми, което от една страна дава по-ранен достъп на пациентите до иновативни терапии, а от друга – възможност за натрупване на ценен опит от страна на медицинските екипи в приложението им.

Усилията на професионалната общност е да прилага в практиката си утвърдените в международните ръководства протоколи, основани на резултатите от мащабни клинични проучвания, но това понякога не е възможно поради административни или финансови ограничения. Естествено желанието на всички – и пациенти и лекари, е да имат незабавен достъп до всяко ново средство със заявка за по-добри лечебни резултати. Много важно в тези очаквания обаче е трезвата преценка за мястото на всеки един нов медикамент – очакванията за предимствата, които може да даде, но и необходимостта от прецизиране на онези предпоставки, които е необходимо да бъдат изпълнени, за да се постигне максимума от потенциала му.

С какви проблеми ще се сблъска диагностиката на онкохематологични заболявания в България?

Предизвикателствата пред диагностиката на онкохематологичните заболявания през последните години стават много сериозни, а когато говорим за практиката в България – още по-сериозни. Съвременната диагностика далеч вече не е способността на един опитен специалист да разпознае едно заболяване според клиничните прояви и промените в кръвната картина.

Хематологичната диагноза е трудна. Онкохематологичните заболявания са разнородна група, която се различава по своята етиология, механизми и клинична изява, произтичат от тъкан със сложна структура и функционални връзки, в състава на която влизат кръв, костен мозък, лимфни органи и тъкани. Различни са механизмите за развитието им: генетични нарушения, в резултат на което настъпва нарушена регулация на тумор-супресор гени, онкогени, сигнални пътища; различни инфекциозни агенти; антигенна стимулация или вирусна, пост-трансплантационна и др. имуносупресия.

Диагностичният процес днес е не само формулиране на диагноза. От него се очаква да посочи също и онези характеристики на болестния процес, които ще обусловят прогнозата при конкретния пациент и избора на терапия, да идентифицира потенциални таргети за прилагане на „прецизирано” лечение, кaкто и да дефинира уникалния „пръстов отпечатък” от генетични или фенотипни констелации при всеки пациент, на базата на които ще е възможна оценка на терапевтичния ефект чрез проследяване на резудуалната болест. Необходимо е да се знае, че поставянето на диагнозата е интегриран процес. Тя трябва да бъде съвкупност от обстойна клинична информация, съпоставена към данните от редица изследвания на периферна кръв, костен мозък или лимфна тъкан, които освен класическите клинико-лабораторни методи и микроскопско изследване, включват обстойни имунофенотипни и генетични изследвания на хромозомни и молекулярно-генетични нарушения чрез кариотипизация, FISH, RT-PCR, Q-RT-PCR, секвениране, нови високотехнологични лабораторни и образни методи.

Това ни поставя пред няколко важни въпроса. Първият се отнася до достъп до специализирани лаборатории, които са в състояние да осигурят адекватна морфология, флоуцитометрия, имуноцитохимия, цитогенетика, молекулярни изследвания и т.н., могат да я интегрират в клинично значими диагностични заключения, и не на последно място са способни на гъвкава и бърза реакция към научните и технически постижения, за бързото им въвеждане в рутинната медицинска практика като нови лабораторни тестове. Нахлуващите с бързи темпове нови подходи, изискващи автоматизация, стандартизация, биоинформатика за работа с големи масиви данни скоро ще постави лечебните заведения пред сериозни въпроси.

Можем да кажем, че университетските болници в България в момента разполагат с добра диагностична база от една страна. Реален проблем обаче представлява липсата на интегриран и специфично насочен към хематологичната проблематика подход, каквато е практиката в западните хематологични клиники, които разполагат със собствени лабораторно-диагностични комплекси. Лабораторната диагностика за съжаление изпадна от профила на медицинската специалност и това е съществена разлика от общото разбиране в по-голямата част от Европа и САЩ за хематологията като интегративна клинико-лабораторна дисциплина. Това поставя и важният въпрос за възпроизводството на високо-специализирани кадри, които осигурят модерна диагностика в хематологията. Въпросът остава като че встрани, изместен от други административни и финансови проблеми, и като че не намира воля за решение.

В кои заболявания на онкохематологията таргетната терапия бележи своя най-голям успех досега?

Познанието за туморните клетки в онкохематологията нараства с бързи темпове успоредно с развиващите се технологии за молекулярната дисекция на генетичния им код и неговата изява. Това води след себе си нарастващ списък от медикаменти, атакуващи ключовите за развитието на неоплазиите специфични структури („таргети”) на малигнените клетки. Към настоящия момент FDA е одобрил не по-малко от 30 таргетни медикамента с приложение в онкохематологията, които неизбежно променят пейзажа на разнородната група левкемии, лимфоми, милепролиферативни и плазмоклетъчни заболявания. Всички проучвания, които проследяват терапевтичните резултати в отделните групи през годините, отбелязват значително подобрение през последното десетилетие и това безспорно се дължи на рутинното приложение на таргетни медикаменти.

Успешното прилагане на тирозинкиназни инхибитори за лечение на хроничната миелогенна левкемия остава водещо и до голяма степен недостигнато в молекулярно-прицелната терапия на злокачествените заболявания. За по-малко от 10 години, прогнозата на този тип левкемия се промени драматично от такава на фатално заболяване до едно хронично разстройство, поддаващо се на контрол чрез перорален прием на медикамента и съвместимо с нормалната продължителност на живота без заболяването. Хроничната миелогенна левкемия продължава да ни предоставя уроци за механизмите на развитие на злокачествените заболявания на кръвта и възможностите за тяхното лечения, както и за забележителната скорост, с която новите лечения могат да се придвижат от „лабораториите до леглото на пациента”.

Забележителни резултати бяха постигнати и в групата на лимфопролиферативните заболявания през последните две десетилетия, особено при В-клетъчните лимфоми. Може би, след въвеждането на полихимиотерапията, добавянето на анти-CD20 моноклоналното антитяло, одобрено за първи път от FDA през 1997 година, е най-същественият напредък в тази област. Анти-CD20 антитялото представлява промяна в терапевтичната парадигма и бележи нов период в таргетната терапия в онкологията като цяло, тъй като е първото одобрено моноклонално антитяло за лечение на злокачествено заболяване. Постигнато беше значимо удължаване не само на постигнатите ремисии и времето до евентуална прогресия, но и на общата преживяемост с над 10% при различни по своята агресивност В-клетъчни лимфоми и левкемии, а поради добрата поносимост към медикамента, прилагането му е възможно както при деца, така и при напреднала възраст с всички свързани с това проблеми. Разработват се и активно навлизат в клиничната практика както различни форми на анти-CD20 агенти, но и моноклонални антитела срещу много други антигенни структури на малигнените хемопатии (остри лимфоидни и миелоидни левкемии, индолентни и агресивни лимфоми и др.).

Прицелнатa терапия доведе до значимо подобрени резултати и при едно от най-честите онкохематологични заболявания при възрастни – мултипления миелом, чрез постигане на по-висок процент на пълен терапевтичен отговор и подобрена преживяемост. Освен това, за разлика от химиотерапията, таргетната терапия не е токсична за костния мозък и може да се използва както при по-младите, така и при възрастни, които са основната категория, пациенти. Откритието на протеазомата и изясняване на интимните механизми за разграждане на белтъците в клетката на молекулярно ниво и значението на увреждането й за настъпване на заболявания, не само беше оценено като епохално и отличено с Нобелова награда през 2004 година, но и незабавно беше последвано от разработване и клинично приложение на протеазомни инхибитори, които самостоятелни или в комбинация с химиотерапия доведоха до съществена промяна при мултипления миелом.

Надеждата тези примери да бъдат бързо последвани от успехи и в другите групи онкохематологични заболявания вече се осъществяват, а много нови молекули са в процес на активни клинични проучвания.

Отскоро в България се реимбурсира таргетна терапия за лечение на миелофиброза. Как това промени живота на пациентите с МФ? Какви са Вашите очаквания за бъдещето?

От тази година в реимбурсния списък беше включен нов таргетен медикамент за лечение на миелофиброзата, която представлява миелопролиферативно заболяване със сериозни клинични изяви и скъсена преживяемост. Разработването му, заедно с други малки JAK-инхибиторни молекули, се свързва с откритата през 2004 година мутация JAK2V617F в значителна част от пациентите с това заболяване. Отнема само около 4 години одобрението му от фаза I изпитвания до регистрацията за клинична употреба.

Миелофиброзата е заболяване на костния мозък, при което той се заменя от фиброзна тъкан и не може да произвежда достатъчно нормални здрави кръвни клетки. Кръвотворенето се пренасочва към слезката и понякога и черния дроб, което предизвиква прогресивна спленомегалия, която може да достигне много големи размери. Загубата на тегло, високата температура, силна умора, профузни нощни изпотявания и нетърпими сърбежи са част от симптомите, които сериозно се отразяват негативно на качеството на живот. В част от пациентите миелофиброзата може да премине в остра миелоидна левкемия. Заболяването при всички прогресивно се влошава и общата преживяемост е намалена.

Миелофиброзата е рядко заболяване и вероятно това е една от причините за трудното разработване и изпитване на ефективни терапии през годините. Единственият подход, който може да постигне излекуване – алогенната трансплантация на хемопоетични стволови клетки, на практика е неприложим при по-голямата част от пациентите поради високата им средна възраст (средно над 65 год.). Прилаганите до момента комбинации от трансфузии на кръвни продукти, поддържащи грижи и химиотерапевтици са неспецифични за механизмите на болестта и съответно - с незадоволителни резултати.

В тази връзка новата терапия с JAK-инхибитор е проектирана специално да помогне на овладяването на тежките симптоми и специфичните странични ефекти от заболяването. Проучванията до момента убедително демонстрират значимо намаляване на размера на слезката, което води до съществено клинично подобрение, както и повлияване на симптомите, влошаващи качеството на живот. Лечението дава обещаваща заявка да повлияе и общата преживяемост. Данните, с които разполагаме от 2-3-годишното проследяване в клиничните проучвания, допълнително показват, че ползите от лечението могат да са трайни и определено имат предимство пред конвенционалните подходи. Надяваме се, че тези наблюдения ще се потвърдят и при българските пациенти. Внимателното поведение и овладяване на възможните промени в броя на тромбоцитите и нивата на хемоглобина, свързани с лечението, чрез промяна в дозировките или съчетано поддържащо лечение ще е важно за възможността медикаментът да се прилага продължително с дълъг продължителен ефект. На база на предварителните данни с които разполагаме, чрез подобряване на спленомегалията и симптоматиката лечението би могло да бъде важен мост към алогенна трансплантация на стволови клетки без да оказва негативен ефект върху процесите на присаждане и крайните резултати. Новата терапия е натоварена с много очаквания за едно трудно заболяване. Ако цитирам заглавие от поредица, редактирана от един от стълбовете в областта на миелофиброзата – А.Тeffery от Mayo Clinic в САЩ „Едно добро начало, но предстои дълъг път” (“A Good Start but a Long Road Ahead”).

Мария Радмилова

Снимка: Здравен навигатор

 

още от Интервюта
още от Хематология





За да продължите да четете ЗДРАВЕН НАВИГАТОР е необходимо да декларирате, че сте медицинско лице.